Revenu du Canada (voir "Mesrine : L'instinct de mort"), Jacques Mesrine (Vincent Cassel) s'engage dans une voie criminelle de non-retour. D'évasions spectaculaires en déclarations fumeuses, il fait le fanfaron dans les médias et s'attire la sympathie du peuple. Mais il est traqué par la police et plus particulièrement par le commissaire Broussard (Olivier Gourmet), qui a fait de son arrestation une priorité. Resserré sur une plus courte période (1973 à 1979), ce second volet de l'épopée de Mesrine, toujours orchestré par le fougueux Jean-François Richet, se révèle plus sombre, enragé et politique.